技術(shù)專欄

簡述鐵死亡與慢性病鐵代謝調(diào)控機(jī)制

供稿：科鹿生物

發(fā)布時(shí)間：2022-05-23

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鐵是人體必需的微量元素，不僅參與血紅素合成，而且作為一些關(guān)鍵酶的輔基在多種生理代謝中發(fā)揮重要功能。鐵缺乏可引發(fā)缺鐵性貧血。人類遺傳性血色病是一類由基因突變引起的鐵過載疾病，導(dǎo)致多個(gè)器官中鐵積累，皮膚色素沉積及多種器官的病變，如2型糖尿病、肝纖維化等。超過85% 血色病患者攜帶遺傳性血色素沉著病蛋白（hemochromatosis protein，HFE）突變基因, 少數(shù)患者攜帶鐵調(diào)素(hepcidin，HAMP)、鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin,HJV)、鐵外排蛋白(ferroportin 1,FPN)或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrinreceptor,TFR)2突變基因，近期有報(bào)道成纖維細(xì)胞生長因子６基因突變引發(fā)血色病及影響鐵穩(wěn)態(tài)代謝。鐵過載可增加腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性變性疾病和心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還可引起一種鐵依賴的新型細(xì)胞死亡方式---鐵死亡。此文章作者團(tuán)隊(duì)（王福俤教授）在2017年和2019年先后發(fā)現(xiàn)鐵穩(wěn)態(tài)失衡可誘發(fā)鐵死亡介導(dǎo)的肝臟及心臟器官損傷。鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的疾病不僅是營養(yǎng)學(xué)問題，更是醫(yī)學(xué)問題，研究鐵穩(wěn)態(tài)代謝的調(diào)控機(jī)制有望為治療相關(guān)疾病提供依據(jù)。

機(jī)體主要由鐵的吸收、利用、儲(chǔ)存及循環(huán)等環(huán)節(jié)精密協(xié)作，通過調(diào)節(jié)腸內(nèi)鐵的吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中鐵的循環(huán)，嚴(yán)格維持系統(tǒng)內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。鐵穩(wěn)態(tài)的維持是一個(gè)復(fù)雜而精密的體系和過程，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)、多種蛋白(基因)。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)代謝主要受鐵調(diào)節(jié)蛋白（iron regulatory protein，IRP）鐵反應(yīng)元件的調(diào)控，其中ＩＲＰ可調(diào)節(jié)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存相關(guān)蛋白的表達(dá)，如TFR1、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（divalent metal transport 1，DMT1）和鐵蛋白等,見圖1。機(jī)體系統(tǒng)鐵代謝主要受HAMP-FPN的調(diào)控，其中HAMP是組織中鐵攝取和釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，是全身鐵穩(wěn)態(tài)的控制中心。鐵過載時(shí)，HAMP能與靶細(xì)胞膜上的FPN結(jié)合，并在溶酶體中使FPN內(nèi)化和降解，從而抑制腸細(xì)胞對鐵的吸收以及巨噬細(xì)胞或肝細(xì)胞向血清中釋放鐵調(diào)節(jié)鐵的吸收和分布。在分子水平上，HAMP受骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/HJV/SMAD信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。HJV是BMP的共受體；通過增強(qiáng)BMP表達(dá)，刺激SMAD信號(hào)通路，促進(jìn)HAMP的表達(dá)。BMP刺激HAMP表達(dá)這一過程也受HFE蛋白的調(diào)控。在高鐵環(huán)境中,轉(zhuǎn)鐵蛋白競爭性奪取與HFE結(jié)合的TFR1，導(dǎo)致HFE與TFR1分離，而與TFR2結(jié)合，從而激活SMAD信號(hào)通路，誘導(dǎo)HAMP的表達(dá)。膜型絲氨酸蛋白酶２（matriptase-2，又稱TMPRSS6）通過剪切HJV負(fù)反饋抑制HAMP的表達(dá)。HAMP調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何基因異常都將影響HAMP的表達(dá)，引起機(jī)體出現(xiàn)鐵代謝紊亂相關(guān)疾病。近年來，隨著鐵代謝機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的研究成果顯示表觀遺傳在鐵穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮的重要作用。

2.鐵穩(wěn)態(tài)代謝與組蛋白修飾調(diào)控

3.鐵穩(wěn)態(tài)代謝與微RNA調(diào)控

4.鐵死亡與慢性病相關(guān)

慢性疾病是指非傳染性、病程長且病情遷延不愈的疾病，主要包括心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病及慢性呼吸道疾病等。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2016年全球有大約4100萬人死于慢性疾病，占死亡總數(shù)的71%。中國疾病預(yù)防控制中心最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2017年由于慢性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%。慢性疾病的發(fā)生發(fā)展不僅病理機(jī)制復(fù)雜，而且受遺傳、環(huán)境及生活方式等諸多因素的影響。長期以來，人們對慢性疾病發(fā)病的分子機(jī)制缺乏清晰的認(rèn)識(shí)，并且缺少有效的治療藥物。2012年，一種新型細(xì)胞死亡方式——鐵死亡的發(fā)現(xiàn)，為研究慢性疾病的發(fā)生發(fā)展及其防治提供了新視角。

鐵死亡是一種鐵依賴的非調(diào)往形式的細(xì)胞死亡方式，在形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、代謝學(xué)和分子生物學(xué)等方面均不同于凋亡、焦亡或壞死等細(xì)胞死亡方式，其主要特征是脂質(zhì)過氧化物和活性氧過量積累。因此，鐵代謝和脂質(zhì)過氧化在鐵死亡通路中發(fā)揮重要調(diào)控作用，其可能的分子機(jī)制見下圖。

鐵代謝和脂代謝途徑通過誘發(fā)脂質(zhì)過氧化最終導(dǎo)致鐵死亡，而谷胱甘肽過氧化物酶和鐵死亡抑制因子1(FSP1)等通過抑制脂質(zhì)過氧化而抑制鐵死亡。FTH1:鐵蛋白重鏈；FTL:鐵蛋白輕鏈；GSH：還原型谷胱甘肽；GSSH：氧化型谷胱甘肽；HMOX1:血紅素加氧酶1；NADP+:氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NRF2:核因子E2相關(guān)因子2；SLC7A11:溶質(zhì)載體家族7成員11；system Xc-：谷氨酸/胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體；IREB2:鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2。

隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在重大慢性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。以下鐵死亡在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病及心腦血管疾病中的最新研究進(jìn)展。

SLC7A11：溶質(zhì)載體家族7成員11；Rb：成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；MT1:金屬硫蛋白1.

GPX4:谷胱甘肽過氧化物酶4；GSTM2：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Mu2.

鐵死亡與心腦血管疾病

5.ELK Biotechnology 提供部分鐵死亡相關(guān)產(chǎn)品

貨號(hào)	名稱
ELK7846	谷胱甘肽(GSH)ELISA KIT
ELK8234	谷氨酸(Glu)ELISA KIT
ELK5319	人溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)ELISA KIT
ELK4775	人谷胱甘肽過氧化酶4(GPX4)ELISA KIT
ELK8993	人?；o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)ELISA KIT
ELK9575	乙酰輔酶A(AcCoA)ELISA KIT
ELK2912	人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)ELISA KIT
ELK1300	人轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)ELISA KIT
ELK9177	人輔酶Q10(CoQ10)ELISA KIT
ELK9572	人過氧化脂質(zhì)(LPO)ELISA KIT
ELK7832	丙二醛(MDA)ELISA KIT
ELK9581	4-羥基壬烯酸(4-HNE）ELISA KIT
ELK8044	8-異構(gòu)前列腺素F2α(8-epi-PGF2a)ELISA KIT
BC005	活性氧（ROS）ASSAY KIT
ELK1513	γ-氨基丁酸(gABA)ELISA KIT
ELK1036	人干擾素γ(IFNg)ELISA KIT

貨號(hào)	抗體名稱	應(yīng)用	反應(yīng)性
ES15919	GPX4 Polyclonal Antibody	WB	H.R,M
ES3119	P53 Polyclonal AntibodyB	WBJHGpJF/ICC.EUSA	H,M,R,Mk
ES2985	NRF2 Polyclonal Antibody	WB.IHGp.IF/ICC.EUSA	H.M.R
ES5400	FERRITIN HEAVY CHAIN Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES3948	KEAPL Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF(P),ELISA	H.M.R
ES1692	ARA70 Polyclonal Antibody	WBJHGpJF(P),ELISA	H.M.R
ES4329	CD98 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES14450	NRAM2 Polyclonal Antibody	WB	H.M.R
ES15018	CD71/TFR Monoclonal Antibody	WB,ELISA	H
ES15593	HSP27 Monoclonal Antibody	WBJHGpJF/ICC.FCM,ELISA	H.R
ES19045	ASCL4 Polyclonal Antibody	WB	H
ES5392	5-LO Polyclonal Antibody	WB,IHC?p,IF(P),ELISA	H,M,R
ES11903	GSHB Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES1645	AMID Polyclonal Antibody	WBJHCpJF/ICCXLISA	H,M,Mk
ES9684	GCH1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES2034	COX-2 Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF/ICCtELISA	H.M.R
ES17989	BIP/GRP78 Monoclonal Antibody	WBJF/ICCJP	H.M.R
ES15430	IREB2 Polyclonal Antibody	WB	H,M.R
ES5532	MOX1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H,M
ES16755	EMC2 Polyclonal Antibody	WB	H.M,R
ES6568	ATP5G3 Polyclonal Antibody	IHGpJF/ICC,ELISA	H,R
ES3196	PHYDE Polyclonal Antibody	WB.IHC?p.lF/ICC,ELISA	H.M.R
ES20470	HO-1 Monoclonal Antibody(MIX-MA)	IHC-p.WB	H,M.R
ES9514	CHAC1 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M.R
ES2325	FANCD2 Rabbit pAb	Human,Mouse,Rat	WB,IHC-p,ELISA
ES11994	SQSTM1/p62 rabbit pAb	Human, Mouse,Rat	WB